Die Brauerei wurde 1643 von dem mainfränkischen Fürstbischof Johann Philipp von Schönborn gegründet und ist eng verwurzelt mit der Region Unterfranken. Aus der fürstlichen Verbindung leitet sich noch heute die Berechtigung für die weitere Nutzung des Präfix Hof im Firmennamen ab.

Zur damaligen Zeit gab es viele schwedische Soldaten in Würzburg, die sich zahlreich über die Weinvorräte der Stadt her machten und leerten. Um die Soldaten bei Laune zu halten, brauchte man ein Getränk mit Alkohol. Daher gründete Fürstbischof Johann Philipp von Schönborn die Brauerei. Da das Brauhaus eine gute Einnahmequelle war, wurde es auch durch die darauf folgenden Bischöfe unterstützt.

In Erinnerung an den Gründer des Brauhauses ziert die Krone des Fürstbischofs auch heute noch den Brauerstern im Firmenzeichen. Auch der Slogan der Würzburger Hofbräu, „Genießen unter einem guten Stern“, findet hier seinen Bezug.

Im Laufe des 19. Jahrhunderts wuchs die Würzburger Hofbräu zu einem auch international tätigen Unternehmen. 1887 exportierte sie als eine der ersten deutschen Brauereien in die USA. So zählen heute (2011) auch die USA, Italien und China zu den Abnehmern der Brauereiprodukte. Die Würzburger Hofbräu ist jedoch in erster Linie eine regionale Brauerei in Unterfranken.

Im Mai 1990 trat Reinhard Meier die Nachfolge von Paul J. Greineder als Vorstandsvorsitzender an. 1991 und 1994 wurden Kapitalerhöhungen in Höhe von jeweils 2,5 Millionen EUR durchgeführt. Infolge der ersten Kapitalerhöhung konnte die Dividendenzahlung wieder aufgenommen werden, die seit der Krise 1979 unterblieben war.

1993 wurde die Brauerei technisch modernisiert und in den Folgejahren durch Zukäufe strategisch erweitert. 1999 erfolgte die Übernahme der fürstlichen Brauerei Wächstersbach sowie der Werner Bräu GmbH. 2001 erfolgte die Zuführung der Lohrer Brauerei, die heute Keiler Bier GmbH heißt.[5] Im Januar 2005 verkaufte die Familie von Finck ihr 90,7 % Aktienpaket für 375 EUR je Aktie an die Kulmbacher Brauerei AG. Diese kaufte anschließend am freien Markt weiter zu und konnte im Mai 2006 einen Squeeze-Out durchführen. Die Kleinaktionäre wurden mit 496,95 EUR je Aktie entschädigt. Im November 2006 wurde die Börsennotierung eingestellt.

Am 1. November 2006 trat Hans Haug als Vorstand ins Unternehmen ein. Reinhard Meier verließ das Unternehmen am 30. April 2007. Von 9. September 2008 bis 2. Dezember 2009 amtierte Hans P. van Zon als zweiter Geschäftsführer.Seit 1. August 2009 ist Michael Haupt Geschäftsführer der Brauerei. Hans Haug schied am 15. Oktober 2010 aus dem Unternehmen aus. Für ihn rückte am 18. November 2010 Michael Krasser als Geschäftsführer nach. Dieser schied zum 30. Juni 2013 aus und übernahm das Amt des Vertriebsdirektors bei der Muttergesellschaft in Kulmbach. Auf ihn folgte bereits am        1. Juli 2013 Norbert Lange. Seit 9. Dezember 2013 ist Dr. Jörg Lehmann Mitglied der Geschäftsführung.

Parallel zu den häufigen Wechseln an der Spitze des Unternehmens setzte eine wirtschaftliche Verschlechterung ein. 2006 wurde noch ein Gewinn von 183000 € erzielt. 2007 und 2008 konnte ein ausgeglichenes Ergebnis erzielt werden. In den folgenden beiden Jahren waren Verluste in Millionenhöhe zu verzeichnen. Im Juni 2011 wurde zuletzt in einen neuen, moderne Läuterbottich investiert, um die hohen Qualitätsstandards zu bewahren. 2011 konnte der Verlust durch eine deutliche Verkleinerung der Belegschaft auf 360 Tsd. EUR begrenzt werden. Nach Jahren der Umstrukturierung erwirtschaftet die Würzburger Hofbräu GmbH seit 2012 wieder positive Jahresabschlüsse.

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Stein Humpen mit kleinem l und Hersteller Kennzeichnung um 1980.
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Stein Humpen mit kleinem l rechts oben, aus den 1940 er Jahren.
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0,25 Liter und nicht geeicht weil ein Kinderkrug, Stein und aus der Zeit um 1930 stammend.